在公元年，葡萄牙人攻占马六甲，打通了对中国的海上通道。年，葡萄牙首任特使皮雷斯于9月底进入广州怀远驿，报称“佛郎机国”进贡。通过贿赂等手段，葡萄牙使团随驾进入北京。
在年，也就是明正德十六年，发生了一场中国与葡萄牙发生了一场战役，我们称之为“屯门海战”。在年5、6月间，葡萄牙人要求前往广州贸易，遭到广东地方官员驱逐。葡萄牙人退泊屯门顽抗。6月20日，明朝官兵重创葡军。明军取得了反击葡萄牙殖民者的首战胜利。
到了年，也就是明嘉靖二年葡萄牙人科蒂尼奥一行于年8月抵达广东屯门附近，遇到明朝水军拦阻。葡军拒绝撤离，双方在新会县西草湾海域发生战斗。史称“西草湾之役”。
通过上面两场战役，可以清楚的看到葡萄牙人不满足贸易只存在广州一带。因此葡萄牙人不仅偷偷的进行北上活动，占据根据点，还与中国的官民发生或大或小的冲突。
由于葡萄牙人历经“屯门之战”和“西草湾之战”均获得了失败，所以葡萄人开始向北寻求殖民扩张的机会。他们在一些中国走私商人的引导下，首先来到粤闽交界处的南澳岛（今广东南澳县）以及漳州海面，并扩及福建沿海地区，此后又来到浙江双屿港。葡萄牙人将该港作为对中国进行走私贸易的主要据点。
由于葡萄牙人的东来，形成了从欧洲到东亚的海上通道，使得世界各地区之间的经济联系空前扩大。葡萄牙人因无法通过合法贸易取得中国商品，便“每岁私招沿海无赖之徒，往来海中贩鬻番货”，从而刺激了中国东南沿海走私贸易的发展。走私商人转化为海盗，于是出现“嘉靖倭乱”。随着“倭患”被平定，葡萄牙人在浙闽沿海地区的活动据点也基本被明军清除。
到了始于嘉靖十四年，也就是公元年，澳门成为外国商船停泊港和贸易点，葡萄牙人以要晒货物为由，在澳门住下，建立澳门社区。年（嘉靖四十三年），由于谭允传发动兵变，澳门葡人助剿有功，所以他们在澳门愈加骄横。明朝一些大臣屡次请求将葡人驱逐，明廷则一味姑息。万历年间，葡萄牙人设立澳门行政会议。
年，葡、西合并后，仿照国内各城市的自治制度，在澳门组成元老院。明朝政府对澳门事务虽不过分干涉，但葡人始终未取得完全的自治权。澳门问题由此由来，并形成了严重的历史遗留问题。