嘉靖三十二年(年)，葡萄牙人开始来到澳门。葡萄牙人来中国，主要是想发展和中国的贸易，而明朝却封闭自守，对私人海外贸易一概禁止。
据记载葡萄牙人于明正德九年(年)首次抵达广州沿海的屯门岛。第二年,葡驻满刺加总督派遣菲莱斯特罗正式出使中国,开始了两国之间的正式交往。
正德十二年(年)，葡驻满刺加总督派安特拉德和皮菜资等人率船队驶抵广州,广州地方官员以葡萄牙从来不与中国交往为由,拒绝葡萄牙人登陆。于是他们强行驶入中国内河,进入广州城。广州总督陈金不知如何处理此事,于是奏请朝廷定夺。正德十五年(年),皮莱资到南京拜见了南巡的明武宗皇帝,提出与中国通商的请求,没有被批准。嘉靖初,世宗命葡国使者回广州等候消息,皮菜资在嘉靖三年(年)五月死于广州。
正德十六年(年)在御史邱道隆、何鳌奏请下，明朝下令驱逐占据屯门的葡萄牙人。于是明*进占屯门，葡萄牙人乘夜逃走。嘉靖二年(年)初，五只葡国船只驶入广州，请求通商，遭到拒绝。于是葡萄牙人转攻广东新会，又遭守备指挥（官名）柯荣的打击，俘虏42人.杀死35人，缴获船只两艘，并夺回被葡萄牙人掠去的中国男女十多人。这两次冲突后、葡萄牙人在广东无机可乘，于是转向闽、浙一带，并与沿海海商勾结。嘉请二十七年(年),浙江巡抚朱纨派都指挥卢镗率兵清剿宁波，将周围的葡萄牙人全部驱逐出境。第二年，朱纨又和福建巡海道副使柯乔率兵进缴福建的浯屿，也大获全胜。
葡萄牙人虽然一再受挫，但他们始终没有放弃在中国沿海占据一个据点的打算。于是，位于珠江口边的澳门成了他们觊觎的目标。
澳门原属香山县，所以又称香山澳，嘉靖三十二年(年),葡商向海道副使汪柏借口说货船遇到大风浪，打湿了货物，请求在澳门晾睛，最终阴谋得呈、为了长期占据此处。他们在此修筑房屋，建造炮台，扩充居住地，到万历时，葡人继续向澳门扩充势力.人数多达万余人。
神宗即位后，即向澳门的葡萄牙商船抽取舶税，每年可得税银二万余两，葡萄牙人居住澳门，每年随赠明朝官吏银五百两，明朝因有利可图，于是听之任之，但这只限于明朝充许其借住经商而已。明朝对在澳门的葡萄牙人一直戒备森严，所以至明朝灭亡之时，澳门也没有出现大的混乱局面。
年开始澳门被葡萄牙人租借。年葡萄牙*府与清*府签订《中葡会议草约》和《中葡和好通商条约》，把澳门割让给葡萄牙，至此，澳门成为了葡萄牙的殖民地。
年4月25日，葡萄牙国内发生*变，新*府承认澳门主权属中国，并于76年撤出驻*，后经过多轮谈判，年12月20日，中华人民共和国对澳门恢复行使主权。
